Konformacijska analiza monosupstituiranih cikloheksana

1. 1. KONFORMACIJSKA ANALIZA

Konformacijska analiza je samostalna i interdisciplinarna grana kemije, stara jedva tridesetak godina, koja se bavi istraživanjem strukturnih i energijskih svojstava molekule. Razvojem eksperimentalnih (prije svega spektroskopskih) i teorijskih metoda (molekulske mehanike i kvantne kemije), te posebice pojavom elektroničkih računala, konformacijska analiza dobiva novi zamah. Naime, ona prestaje biti tek pukom "stereokemijom rotacije oko jednostruke veze", već prerasta u samostalnu znanstvenu disciplinu koja promatra najamanje promjene molekulske geometrije i energije.(1)

1. 2. KONFORMACIJSKI IZOMERI

Konformacija se najlakše može definirati kao oblik koji molekula poprima u prostoru uslijed rotacije oko jednostruke veze. Rotacijom pojedinih dijelova molekule oko jednostrukih veza, atomi te molekule mogu zauzimati različite položaje u prostoru, pri čemu se ne kidaju veze među atomima u molekuli. Takvi različiti oblici molekula koji nastaju okretanjem oko jednostrukih veza i koji lako prelaze jedan u drugi zovu se konformacije. Najstabilnija konformacija(e) nekoga spoja naziva se konformacijski izomer, konformer ili rotamer. Prema tome, pojam konformera posljedica je unutrašnje molekulske rotacije. (1,2) Razlika u rasporedu atoma između pojedinih konformera uzrokom je i razlike u nizu njihovih fizičkih svojstava; potencijalna energija molekule, dipolni moment, moment inercije, termodinamičke funkcije itd. Također je poznato da se konformacijski izomeri, za razliku od geometrijskih izomera, ne mogu izolirati i odvojiti, jer oni mogu slobodno prelaziti iz jednoga izomera u drugi. Energijske barijere konformacijskih prijelaza određene su geometrijskim značajkama molekule i one prosječno iznose, u jednostavnim organskim molekulama, oko 20-25 kJmol-1. Dakle, da bi molekula prešla tu energijsku barijeru potrebna joj je dovoljno velika unutrašnja energija. Pri sobnoj temperaturi (25°C) unutrašnja energija molekule iznosi prosječno oko 60-80 kJmol-1, što je dovoljno za prevladavanje energijske barijere i brzu uzajamnu pretvrobu mogućih konformacijskih izomera. (1,2)

1. 3. KONFORMACIJSKA SVOJSTVA CIKLOHEKSANA

Cikloheksan je zasićeni ciklički ugljikovodik sa šest atoma ugljika povezanih u prsten. Za razliku od planarne molekule benzena molekula cikloheksana je neplanarne strukture. U slučaju planarnosti molekule cikloheksana vezni kutovi C-C-C iznosili bi 120°, što je znatno više od termodinamički najpovoljnijega tetraedarskog kuta (109.47°). Uvijanjem planarnoga prstena vezni kutovi C-C-C se doista smanjuju na 109.47°, rezultirajući termodinamički stabilnom neplanarnom strukturom cikloheksana. Molekula cikloheksana može postojati u tri osnovne neplanarne konformacije:

• konformacija stolice (engl. chair)
• konformacija kolijevke (engl. boat)
• konformacija izvijene kolijevke (engl twist-boat)

Termodinamički najpovoljnija konformacija cikloheksana jest konformacija stolice (Slika 1.). Svi kutovi su tetraedarski, pa nema kutne napetosti. U toj je konformaciji torzijska napetost minimalna, jer su sve skupine i vodikovi atomi u nezasjenjenom, zvjezdastom položaju (engl. staggered). Atomi vodika se nalaze na najvećoj mogućoj međusobnoj udaljenosti. (1,2,3,4)

(a)	(b)

	(c)

U konformaciji kolijevke (Slika 2.), također, nema kutne napetosti, ali postoji znatna torzijska napetost. Sve skupine i vodikovi atomi zauzimaju termodinamički nestabilniji zasjenjeni položaj (engl. eclipsed). Nepovoljno nevezno međudjelovanje između dvaju vodikovih atoma na suprotnim položajima prstena posljedica je njihove udaljenosti od samo 1.83 A, što je manje od sume njihovih van der Waals-ovih radijusa (2.00 A). Energija konformacije kolijevke je za oko 27 kJmol-1 viša od energije konformacije stolice pri 25°C (Slika 4.). Posljedica energijskih razlika jest 99.9%-tna zastupljenost cikloheksana u konformaciji stolice. (1,2,3,4)

(a)	(b)

	(c)

U konformaciji izvijene kolijevke (Slika 3.) smanjuje se, u usporedbi s kolijevkom, torzijsko i nevezno međudjelovanje. Oblik kolijevke se lagano izvija, pri čemu se atomi vodika odmiču svaki na drugu stranu molekule, što smanjuje njihovo nevezno odbijanje. Snižava se i torzijska napetost. Smatra se da je energija izvijene kolijevke za oko 6 kJmol-1 niža od energije konformacije kolijevke pri 25°C.(1,2,3,4)

Slika 4. Energijske barijere uzajamnih pretvorbi konformera cikloheksana.

Na Slici 4. zorno se može uočiti kako, pri sobnoj temperaturi, cikloheksan može brzo prelazi iz jedne konformacije stolice u drugu. Te su uzajamne pretvorbe posljedica djelomične rotacije oko jednostrukih C-C veza. Pretpostavlja se da konformacijske inverzije nastaju pomakom jedne strane oblika stolice pri čemu nastaje izvijena kolijevka; zatim dolazi do pomaka druge strane izvijene kolijevke, dajući drugu, odnosno inverznu konformaciju stolice.(2) Analizirajući Tablicu 1. može se zaključiti kako su energijske razlike između pojedinih konformera cikloheksana primarno diktirane različitim vrijednostima torzijskih kutova.(3)

Dvanaest vodikovih atoma ne zauzima ekvivalentne položaje u molekuli cikloheksana. U konformaciji stolice, veze šest vodikovih atoma usmjerene su okomito na pseudoravninu molekule, a preostalih šest veza vodikovih atoma usmjerene su malo ispod ili iznad te pseudoravnine. Veze okomito na pseudoravninu molekule zovu se aksijalne veze, a one usmjerene u ravnini su ekvatorijalne veze. Tri aksijalne veze usmjerene prema gore potječu od svakog drugog ugljikova atoma, a ekvatorijalne veze preostalih triju ugljikovih atoma usmjerene su također malo prema gore. Atomi vezani preko tih šest veza leže iznad ravnine molekule. Slični prostorni odnosi vrijede kod triju ekvatorijalnih i triju aksijalnih veza usmjerenih ispod ravnine molekule. Dakle, svaki ugljikov atom ima po jednu aksijalnu i ekvatorijalnu vezu usmjerenu prema suprotnim stranama ravnine molekule (Slika 6.).(2)

Kad jedna konformacija stolice prijeđe u drugu (inverzija konformacije) svi ekvatorijalni vodikovi atomi postaju aksijalni, a svi aksijalni postaju ekvatorijalni. Uzajamna pretvorba ekvatorijalnih i aksijalnih veza je pri sobnoj temperaturi tako brza, da se svi vodikovi atomi mogu smatrati ekvivalentnima (Slika 6.).(2)

1. 4. MOLEKULSKA MEHANIKA

Molekulska mehanika jest teorijska (računska) metoda konformacijske analize. Temelj molekulske mehanike čini klasično poimanje molekule kao izoliranoga sustava sastavljenoga od atoma, odnosno kuglica, povezanih kemijskim vezama, odnosno elastičnim oprugama. Sukladno tome, molekula ima neku vrijednost vlastite potencijalne (konformacijske ili "naponske") energije uslijed odstupanja od ravnotežne ili "idealne" geometrije. Položaji atoma u prostoru gdje ta energija ima minimalne vrijednosti fizički odgovaraju stabilnim konformacijama, tj. određenim konformerima.(1) Dakle, molekulskom mehanikom želi se kvantitativno izraziti potencijalna energija molekule koja je funkcijski ovisna o internim koordinatama. Internim koordinatama se može egzaktno definirati molekulska konformacija. Uobičajene interne koordinate jesu; duljina veza (l), nevezna udaljenost (r), valencijski kut (J) i torzijski kut (j). Međutim, ne postoji strogo ograničenje broja i vrste internih koordinata, već se one mogu vrlo slobodno definirati prema potrebama nekog određenog teorijskoga problema.(1) Ukupna potencijalna (konformacijska) energija molekule (polje sila) izražava se kao suma elementarnih potencijalnih energija ("elementarnih napona");(1)

• ˇ vezni potencijal (napon), V(l) - ovisi o duljni veza.
• ˇ nevezni potencijal (Prelog-ov napon), V(r) - ovisi o neveznim udaljenostima (van der Waals-ove interakcije).
• ˇ potencijal promjene valencijskoga kluta (Bayer-ov ili klasični napon), V(J) - ovisi o valencijskim kutevima.
• ˇ torzijski potencijal (Pitzer-ov napon), V(j) - ovisi o torzijskim kutovima
• ˇ elektrostatičke interakcije, V(q) - ovisi o električnim nabojima.

Svaki od navedenih elementarnih potencijala može se prikazati u analitičkom obliku kao funkcija neke od internih koordinata. Parametri koji se pojavljuju u tim matematičkim formulama eksperimentalno su ugodivi, odnosno molekulsko mehanički proračuni se provode na strogo empirijskoj osnovi. Kako se pronalaze minimumi konformacijske energije, odnosno kako se optimira geometrija molekule ? Stabilne konformacije (minimumi konformacijske energije) pronalaze se gradijentnim iterativnim metodama optimalizacije (minimalizacije). Pod tim imenom krije se čitav niz matematičkim, numeričkim metoda koje se, orijentirajući se prema prvim derivacijama energije u nekoj točki, internoj koordinati (gradijentu) korak po korak (iterativno) sve više približavaju minimumu, tj. mjestu gdje će sve prve derivacije energije po internim koordinatama molekule biti jednake nule. Vrijednost energije u točki minimalne energije (minimumu) određuje termodinamičku stabilnost konformera, dok razlika energije između minimuma i maksimuma određuje visinu barijere konformacijskoga prijelaza.(1)
Na koncu valja istaći, kako vrijednosti energija dobivenih molekulsko mehaničkim proračunima nisu usporedive s eksperimentalnim vrijednostima na apsolutnoj, već isključivo na relativnoj ljestvici.

Kao rezultat postojanja aksijalnih i ekvatorijalnih C-H veza u molekuli cikloheksana u konformaciji stolice postoje dva konformera monosupstituiranih cikloheksana, npr. konformer klorcikloheksana sa supstituentom u aksijalnom položaju i konformer sa supstituentom u ekvatorijalnom položaju. Opća je poznata i prihvaćena činjenica o mnogo termodinamički povoljnijem ekvatorijalnom položaju supstitucije u usporedbi s aksijalnim. Prema tome, osnovna ideja i cilj ovoga rada jest kvantitativno dokazivanje te kvalitativne "udžbeničke" činjenice pomoću teorijskih, molekulsko mehaničkih proračuna. Sustavnim mijenjanjem supstituenata različitih steričkih i elektronskih svojstava ispitivan je utjecaj stereoelektronskih čimbenika na stabilnost monosupstituiranih cikloheksana, Također, iako postoje eksperimentalne vrijednosti, dobivene termodinamičkim mjerenjima, energijskih razlika između ekvatorijalnoga i aksijalnoga položaja supstitucije, ovim radom nastojala se ispitati pouzdanost i reproducibilnost molekulsko mehaničkih proračuna u predviđanju i simuliranju eksperimentalnih podataka.

Molekulsko mehanički proračuni provedeni su MMX poljem sila (5,6). Grafičke manipulacije molekula načinjene su programom ALCHEMY III (7). Ovi programi su instalirani na IBM kompatibilnom PC-Pentium/166 računalu.

Minimalizacija konformacijskoga potencijala ispitivanih molekula provedena je uobičajenom iterativnom metodom najstrmijega spusta (engl. steepest descent), uz gradijentni kriterij za prestanak minimalizacije (kada se vrijednost gradijenta spustila ispod programom definirane vrijednosti, minimalizacija je prekinuta). Svi su proračuni načinjeni u vakuumu (dielektrička konstanta, e = 1.5), tako da su zanemarene međumolekulske interakcije, kao i utjecaj otapala. Kao rezultat molekulsko mehaničkoga proračuna dobivena je vrijednost entalpije nastajanja (Df H) za ispitivanu konformaciju. Dakle, molekule cikloheksana i njegovih monosupstituiranih derivata promatrane su kao izolirani sustavi, a dobivene vrijednosti Df H korištene su za ispitivanje steroelektronksih utjecaja supstituenata na stabilnost konformacije monosupstituiranih cikloheksana.

Početna struktura odnosno konformacija cikloheksana dobivena je običnom geometrijskom konstrukcijom. Geometrija tako "nacrtane" molekule preliminarno je optimirana MMX poljem sila. Preliminarno optimiranje nesupstituiranoga cikloheksana rezultiralo je konformacijom stolice. Upravo zbog te činjenice svi daljnji proračuni rađeni su na konformaciji stolice, kao najstabilnijoj konformaciji cikloheksana. Nakon toga, a u cilju konformacijske analize monosupstituiranih cikloheksana, pojedinačno su dodavani supstituenti najprije u aksijalni, a potom u ekvatorijalni položaj. Dodavanjem supstituenata očuvana je tetraedarska sp3 konfiguracija cikloheksanskoga ugljika. Geometrije aksijalnih i ekvatorijalnih koformera monosupstituiranih cikloheksana zasebno su optimirane MMX poljem sila. Prije dodavanja svakog novog supstituenta optimirana je početna geometrija nesupstituiranoga cikloheksana u konformaciji stolice. Dobivene entalpije nastajanja aksijalnih i ekvatorijlanih izomera monosupstituiranih cikloheksana prikazani su u Tablici 2.

Utjecaj supstitucije na termodinamičku stabilnost aksijalnoga ili ekvatorijalnoga konformera monosupstituiranoga cikloheksana ispitivan je s 24 različita supstituenta. Izabrani supstituenti mogu se po svojim kemijskim značajkama podijeliti u pet osnovnih skupina;

[1] halogeni supstituenti -F, -Cl, -Br i -I
[2] supstituenti kao kisikovi spojevi alkoholi (-OH) i eteri (-OMe, -OEt i -OBz)
[3] supstituenti kao amini -NH2, -NMe2 i -NMe3+
[4] supstituenti kao karboksilni spojevi karboksilne kiseline (-COOH), esteri (-COOMe i COOEt) i nitrili (-CN)
[5] alkilni i arilni supstituenti alkili (-Me, -Et, -i-Pr, -n-Pr, -n-Bu, -tert-Bu, -neopentil, -cikloheksil) i aril (-Ph)

U Tablici 2. jasno se uočava kako su vrijednosti svih relativnih entalpija nastajanja pozitivne. Obzirom na definiranje relativne entalpije nastajanja, kao razlike u entalpiji nastajanja aksijalnoga i ekvatorijalnoga konformera, može se nedvojbeno zajključiti kako je ekvatorijalni konformer termodinamički stabilniji. Također, vrijednosti tih relativnih entalpija nastajanja značajno variraju ovisno o naravi supstituenta.

RASPRAVA

Iz Tablice 2. mogu se izvesti slijedeći zaključci;

halogeni supstituenti
Relativne entalpije nastajanja svih halogenih supstituentata dobivene molekulsko mehaničkim proračunima nalaze se u rasponu od oko 1.5 kJmol^-1. Kako veličina halogenog elementa raste (raste vrijednost van der Waals-ovog radijusa) povećava se i duljina veze C-Hal, a posljedično tome povećava se i nevezna udaljenost aksijalnoga halogena i aksijalnoga vodika. Dakle, povećava se termodinamička stabilnost aksijalnoga konformera, u odnosu na ekvatorijlalni, rezultirajući približno jednakim vrijednostima relativnih entalpija nastajanja.

supstituenti kao kisikovi i karboksilni spojevi.
Hidroksilna skupina (-OH) pokazuje vrijednosti vrlo slične kloru, a cijano (-CN) skupina vrijednosti slične fluoru. Eterski i esterski supstituenti imaju uzajamnno slične vrijednosti, jer do grananja supstituenata dolazi tek na drugom atomu, u odnosu na cikloheksanski prsten. Dakle, promjene vrste eterskih ili esterskih supstituentata imaju maleni utjecaj na vrijednost relativne entalpije nastajanja. Benziloksi (-OBz) supstituent, zbog svoje veličine i naglašenije težnje za stabilnijim ekvatorijalnim konformerom, malo odstupa od navedene "eterske pravilnosti".

supstituentu kao amini, te alkilni ili arilni supstituent
Sve dok prvi atom ima barem jedan atom vodika ili nepodijeljeni elektronski par (amini) vezan za sebe, utjecaj promjene supstituenata na odnos stabilnosti ekvatorijalnoga konformera u odnosu na aksijalni je nezamjetan. Međutim, čim supstituent posjeduje a -Me skupinu, ona ulazi u znatne steričke repulzivne (odbojne) interakcije uzrokujući znatno povećanje relativne entalpije nastajanja (vrijednost -tert-Bu s a -Me skupinom je za oko 10 kJmol-1 veća od vrijednosi -neopentila). Cikloheksilni i fenilni supstituent se, zbog svoje veličine, ponašaju analogno -OBz supstituentu

Slika 7. Usporedba vrijednosti relativne entalpije nastajanja dobivenih molekulsko mehaničkim proračunima s eksperimentalnim podacima.(3)

Usporedbom teorijskih (molekulsko-mehaniki proračuni) i eksperimen-
talnih vrijednosti (Slika 7.) opaža se njihovo razmjerno dobro podudaranje. Jedino naglašenije odstupanje je uočeno za esterske i karboksilne supstituente (-COOH, -COOMe i -COOEt). Naime, molekulska mehanika loše tretira esterski kisik, odnoso karboksilni kisik, u svojim proračunima što dovodi do precijenjivanja vrijednosti relativnih entalpija nastajanja.

Obzirom da je nevezna udaljenost aksijalnih supstituenata i susjednih aksijalnih vodika uvijek manja od nevezne udaljenosti ekvatorijalnih supstituenata i njima susjednih vodika, van der Waals-ove, nevezne repulzive (odbojne) sile diktiraju termodinamičku stabilnost ekvatorijalnih konformera. Dakle, molekulsko mehanički proračuni su pokazali da na termodinamičku stabilnost monosupstituiranih cikloheksana utječu isključivo sterička, a ne elektronska svojstva supstituenata.

Također, pokazana je značajna podudarnost i pouzdanost, kao i reproducibilnost molekulsko mehaničkih proračuna, unutar granica računskih i eksperimentalnih pogrešaka, s eksperimentalnim termodinamičkim mjerenjima.

Na koncu se može zaključiti, kako molekulsko mehanički proračuni mogu poslužiti, kao vrlo brza i pouzdana metoda, za predviđanje konformacijskih svojstava molekula, odnosno njihovih geometrijskih i energijskih parametara.

N. Raos, Konformacijska analiza, Školska knjiga, Zagreb (1988) 9-17;
29-33; 41-51.
S. H. Pine, Organska kemija, Školska knjiga, Zagreb (1994) 132-182.
J. Dale, Stereochemistry and Conformational Analysis,
Universitetsforlaget & Verlag Chemie, Oslo & New York-Weinheim
(1978) 147-156.
V. M. Potapov, Stereochemistry, MIR Publishers, Moscow (1978)
322-333.
J. J. Gajewski, E. K. Gilbert, J. Mckelvey, MMX An Enhanced Version of
MM2; in Advances in Molecular Modeling 2, Editor D. Liotta, Jar
Press, Greenwich, USA (1989).
N. L. Allinger, J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 8127.
ALCHEMY III, Tripos Associates Inc., St. Louis, USA (1992).

Istraživanje je provedeno u Zavodu za opću i anorgansku kemiju Prirodoslovno-matematičkoga fakulteta Sveučilišta u Zagrebu tijekom ožujka mjeseca 1998. godine.